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《Molecular Biology Reports》:分化型甲状腺癌放射性碘-131治疗效果评估新指标:NIS+CTC

  甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤。在中国,甲状腺癌是30岁以下女性首次最常诊断的癌症。组织病理学上,甲状腺癌可分为乳头状腺癌,滤泡性腺癌,髓样癌和甲状腺未分化癌。其中,乳头状和滤泡状统称为分化型甲状腺癌(Differentiated Thyroid Carcinoma,DTC),它起源于滤泡性甲状腺细胞,占所有甲状腺癌的90%以上。



  DTC的标准治疗包括手术,放射性碘-131治疗(RAI)和促甲状腺激素(TSH)抑制治疗。2015版美国甲状腺学会指南首次提出了治疗反应评估体系(RTAS),这一评估体系纳入了甲状腺球蛋白(Tg)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)等血清生化评估指标,以及颈部超声、诊断性全身显像(Dx-WBS)、胸部CT、磁共振(MRI)和131I-全身扫描(131I-WBS)等影像学指标。并将患者的转归分为4种:最佳治疗反应(excellent response,ER)、生化不完全缓解(biochemical incomplete response,BIR)、不确切反应(indeterminate response,IR)及结构性疗效不佳(structural incomplete response,SIR)。研究显示达到ER的患者,其10年复发率为1%~4%,死亡风险低于1%,而非最佳反应(non-excellent response,NER),尤其是存在SIR者死亡风险达11%~50%,复发率达50%~85%;此评估体系可反映患者的病情,为后续治疗及随访策略制定提供更为客观的依据。

  然而,对于Tg和TgAb的检测,使用不同的方法在灵敏度或检测限方面会有不同的结果,而且血液中TgAb的存在通常会干扰血清Tg的检测,这最终会影响患者疾病状态的解释。影像学通常在6-12个月的间隔内进行,在实时监测患者的疾病状态方面存在局限性。

  为了寻找新的疾病监测标志物,陆军军医大学第一附属医院(西南医院)核医学科黄定德教授和检验科张晓莉教授团队针对循环肿瘤细胞(CTC)的上皮-间质转化(EMT)表型和钠/碘转运体(NIS)的表达情况在监测DTC疾病状态和治疗反应中的临床价值进行了研究。发现CTC的NIS表达和EMT表型可作为预测和监测DTC患者RAI治疗疗效的潜在辅助手段,避免无效治疗,相关研究成果发表于著名期刊《Molecular Biology Reports》。


  研究人员运用益善生物自主研发的CanPatrol? CTC分型检测技术对甲状腺全切除的DTC患者术后1~3个月和RAI治疗后4~6个月的CTC进行检测。研究表明:术后NIS高表达与首次RAI治疗的良好反应相关,治疗效果较好。术后NIS-/E-/M+ CTC的存在提示首次RAI治疗反应较差。首次RAI治疗后,NIS+CTC总数和NIS+/E+/M+CTC的数量与RAI治疗的良好反应呈负相关。RAI治疗后NIS+ CTC总数减少或不变的患者更可能获得有效的RAI治疗。

研究结果:
☆ DTC患者外周血中的CTC存在显著的表型差异
  采用多重mRNA原位分析(multiple mRNA in situ analysis, MRIA)方法对CTC的EMT表型和NIS表达情况进行鉴定。红色荧光标记特异性上皮型标志物,绿色荧光标记特异性间质型标志物,紫色荧光标记NIS探针。



图1:三组NIS+CTC的代表荧光图
a NIS+/E+ CTC; b NIS+/E+/M+ CTC;C NIS+/M+ CTC

☆ 术后NIS+CTC可有效预测患者对RAI治疗的反应性

  术后NIS-/M+CTC的存在与首次RAI治疗的最佳治疗反应(ER)呈负相关。也就是说存在NIS-/M+CTC的患者首次RAI治疗达到ER的比例显著低于术后没有NIS-/M+ CTC的患者。(51.5%对67.5%,P =0.041;图2a)。与术后NIS低表达的患者相比,NIS高表达的患者首次RAI治疗更可能达到ER状态。(78.9%对53.9%,P= 0.047;图2b)。

  研究也证明了术后NIS表达水平和RAI治疗反应变化之间存在显著相关性(P = 0.042),CTC中NIS高表达的患者比NIS低表达的患者更可能获得有效治疗(78.9%对51.0%,图3)。


图2:在基线时NIS-/M+CTCs或NIS表达水平与首次RAI的治疗反应之间的相关性




图3:在基线时NIS表达水平与患者RAI的治疗反应变化之间的相关性

☆ NIS+CTC的动态变化可评估RAI治疗效果

  分析了CTC、Tg、TgAb和131I-WBS状态的变化与治疗反应变化之间的相关性。NIS+CTC总数的变化与治疗反应的变化密切相关,NIS+CTC总数减少或不变的患者更可能获得有效的RAI治疗(P=0.039,图4)。



图4:NIS+CTC总数的变化与患者治疗反应变化之间的相关性

讨论:
  本研究首次同时分析了DTC患者CTC的EMT表型和NIS表达情况。研究表明,通过评估CTC中的NIS表达水平在临床上有助于预测DTC患者摄取碘的能力,避免无效治疗。NIS+CTC可作为监测甲状腺癌RAI治疗效果的新型液体活检标志物,有望优化临床现有疗效评估体系,为患者提供实时精准的监测手段。


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